Down sendromu patogenezinde, yani oluş sebebinin altında yatan temel neden genetik etkenlerdir. Özellikle kromozomları ilgilendiren bir takım değişiklikler buna neden olmaktadır. Klinik tabloyu yaratan da budur. Down Sendromu ile doğan bebeklerin büyük çoğunluğunun kromozom sayısı 46 değil 47’dir. Genellikle sağlıklı bebeklerde 2 tane olan 21. koromozom, Down Sendromu ile doğan bebeklerde 3 tanedir. Koromozom sayısındaki farklılık dışında kromozomların karşılıklı ilişkilerini etkileyen genetik farklılıklar bu sendromun ayırıcı özelliklerindendir. Özellikle 14 ve 21. kromozomlar arasında transdokasyon adı verilen süreçle genetik materyal birbirleri arasında taşınabilmektedir.

Down Sendromunu tetikleyen bir diğer genetik bozukluk, hücrelerin hem 46 çiftlik sağlıklı kromozomları hem de 47 çiftlik hasarlı kromozomları birlikte içermesi durumudur. Bu hastalık çoğunlukla bu tarz değişikliklerin sonucu olarak ortaya çıkmaktadır. Down Sendromu genellikle döllenmenin ilk aşamalarında sperm ve yumurtanın bir araya gelerek zigotu oluşturduğu kesitte, yani hamile kalındığı ilk anlarda harekete geçen yeni mekanizmalar tarafından oluşturulan genetik değişikler tarafından belirlenmektedir.

Down Sendromu ile doğan bebeklerin anne ve babaları çoğunlukla sağlıklı bireylerdir. Dolayısıyla bu sendromla doğan bir bebeğin ebeveynlerinin sonraki çocuklarında Down Sendromu olması olasılığı çok fazla değildir. Hatta ikinci ya da sonraki çocukta tekrarlamama olasılığı daha yüksektir.